Warum COVID-19 kein harmloser "Grippaler Infekt" ist

Wo immer es um die Aufrechterhaltung oder Lockerung der gegenwärtigen Shutdown-Maßnahmen geht, sind heftige Diskussionen im Gange. Die Lockerungs-Gegner wollen die Risikogruppen in der Bevölkerung schützen und eine Überlastung des Gesundheitswesens abwenden, die Befürworter wollen die durch das Grundgesetz garantierten Freiheiten verteidigen und die Wirtschaft vor dem Niedergang bewahren. Dabei ist umstritten, wovor wir uns eigentlich schützen und ob dies die gravierenden Einschränkungen rechtfertigen kann. COVID-19 sei nur eine Art grippaler Infekt, sagen Shutdown-Gegner, die Todesfallraten seien total überschätzt, ja sie seien so gering, dass man sie in der Jahresstatistik der Todesfälle kaum als Exzess-Mortalität bemerken werde, es sei außerdem nicht bewiesen, dass SARS-COV-2 überhaupt an den Todesfällen schuld sei, das Virus sei bei vielen Leuten, die sterben, einfach nur da, ohne jedoch ursächlich verantwortlich zu sein.

Doch was davon lässt sich anhand der Datenlage belegen?

Die Letalität von COVID-19 ist gewiss überschätzt, darin besteht unter den Wissenschaftlern Einigkeit. Die Zahl der asymptomatisch Infizierten oder derjenigen, die wegen geringfügiger Symptome nicht zum Arzt gegangen sind, entgehen der Labordiagnostik und fehlen in der Statistik. Je nachdem, um wie viele es sich dabei handelt, sinkt die berechnete Letalität der Infektion auf einen realistischen Wert von deutlich unter 1% (siehe dazu auch Kapitel „Wieviele Infizierte gibt es wirklich?“

Doch selbst wenn es in Deutschland zehnmal mehr Infizierte gäbe als in den Statistiken ausgewiesen, so wäre die Zahl der daraus insgesamt resultierenden Todesfälle an COVID-19 bis zum Erreichen einer Herdenimmunität noch immer mehr als 200.000, die Zahl der benötigten Intensivbetten noch immer bei mehr als dem Zehnfachen der vorhandenen Kapazität. Bei einer nicht-immunen Bevölkerung ist das noch immer viel zu viel, als dass das deutsche Gesundheitswesen einen solchen Ansturm innerhalb eines kurzen Zeitraums verkraften könnte.

Doch ist SARS-CoV-2 überhaupt für die schweren Verläufe und Todesfälle verantwortlich, die wir im Rahmen der Pandemie beobachten, oder ist das Virus selbst nur ein harmloser Mitläufer?

COVID-19 ist nicht eine bunte Mischung klinischer Krankheitsbilder in Anwesenheit von SARS-CoV-2. Vielmehr zeigen die schweren Verläufe ein sehr typisches klinisches Bild, dessen hervorstechendes Merkmal eine beidseitige fleckförmige, sogenannte atypische Pneumonie ist. Die Ursachen davon sind die krankmachenden (pathogenetischen) Eigenschaften von SARS-COV-2, die andere Coronaviren, die wir als Erreger harmloser Erkältungskrankheiten kennen, nicht haben. In erster Linie handelt es sich dabei um die Erkennung eines spezifischen Rezeptors auf menschlichen Zellen, ACE-2, an den SARS-CoV-2 in gleicher Weise wie das SARS-Virus von 2003 andockt, den aber „gewöhnliche“ Coronaviren nicht erkennen. Die Nutzung dieses Rezeptors erschließt dem SARS-CoV-2 den Zugang nicht nur zu Lungenzellen, sondern zu zahlreichen weiteren Zellen im menschlichen Körper, einschließlich bestimmter Zellen des Immunsystems. Die Invasion dieser Zellen und ihre dadurch ausgelöste Zerstörung durch die Reaktion des Immunsystems hat einen erheblichen Anteil an der krankmachenden Wirkung von SARS-CoV-2. COVID-19 mündet bei einem Teil der Infizierten in ein ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), das gekennzeichnet ist durch eine Überreaktion des Immunsystems und einen dadurch ausgelösten Zytokinsturm. Die massive Entzündungsreaktion in der Lunge führt zum Sauerstoffmangel, damit oft zur Beatmungspflicht und tödlichem Ausgang. ACE-2 ist aber auch ein Enzym, das bei der Regulierung zahlreicher physiologischer Prozesse im menschlichen Körper eine Rolle spielt, beispielsweise bei der Regulierung des Gefäßtonus und damit des Blutdrucks. Wird der Rezeptor durch das Virus blockiert, so hat dies pathophysiologische Konsequenzen.

Der Krankheitsverlauf bei hospitalisierten COVID-19-Patienten.

Eine Studie, die am 22. April in der US-Fachzeitschrift JAMA veröffentlicht wurde, beschreibt die klinischen Charakteristika und den Verlauf (Outcome) bei 5.700 Patienten, die mit Labor-bestätigter COVID-19-Diagnose zwischen dem 1. März und 4. April in 12 New Yorker Krankenhäusern hospitalisiert wurden (Richardson et al.). Das mittlere Alter der Patienten betrug 63 Jahre. 39,7% waren weiblichen, 60,3% männlichen Geschlechts. Die relevanten Vorerkrankungen wurden angegeben mit Bluthochdruck bei 56,6%, Adipositas bei 41,7% und Diabetes bei 33,8% der Patienten, was sehr deutlich über dem Vorkommen dieser Begleitkrankheiten in der Normalbevölkerung New Yorks liegt und sie als Risikofaktoren für COVID-19 ausweist. Insgesamt brauchten 1.151 Patienten (20,2%) eine mechanische Beatmung. Der Outcome wurde aufgeschlüsselt für insgesamt 2.634 Patienten die zum Zeitpunkt der Auswertung (4.4.2020) einen Endpunkt der Behandlung erreicht hatten, nämlich entweder verstorben oder aus dem Krankenhaus entlassen worden waren. Der Rest der Patienten befand sich zu diesem Zeitpunkt weiter in stationärer Behandlung. Von den Patienten, die zum Auswertezeitpunkt einen Endpunkt erreicht hatten (n=2.634), waren 373 auf der Intensivstation behandelt und 320 mechanisch beatmet worden. Von diesen waren 38 (3,3%) aus der Krankenhausbehandlung entlassen worden, 282 (24,5%) waren verstorben. Die Letalität unter den 320 beatmeten Patienten betrug in der Altersgruppe der 18-65jährigen 76,4%, in der Altersgruppe über 65 Jahre 97,2%. Die Letalität der nicht beatmeten Patienten betrug für diese Altersgruppen 19,8% bzw. 26,6%. Unterhalb des Lebensalters von 18 Jahren wurde kein Todesfall beobachtet.

Die Studie ist sicher nicht repräsentativ für andere Länder, da immer die Besonderheiten der jeweiligen Versorgungssituation einfließen. Dabei spielen Besonderheiten der Klientel, medizinische Ausstattung, Behandlungsmethoden, aber auch die Testverfügbarkeit im Vorfeld eine Rolle. Bei mangelnder Testverfügbarkeit könnte es sein, dass es sich hier um eine Selektion besonders schwer kranker Patienten gehandelt hat. Auch wurde hier ein willkürlicher Auswertezeitpunkt gewählt, zu dem zahlreiche Patienten noch in stationärer Behandlung waren, deren Outcome noch nicht berücksichtigt wurde. Abseits dieser Einschränkungen zeigte sich aber:

  • Männer waren unter den hospitalisierten Patienten häufiger als Frauen
  • Das Durchschnittsalter war relativ hoch, dennoch betraf COVID-19 alle Altersgruppen
  • Erstaunlich ist in diesem Kollektiv die vergleichsweise geringe Häufigkeit von Fieber, die in anderen Kollektiven regelmäßig zwischen 60 und 70% gefunden wird
  • Die Gesamtletalität nahm mit zunehmendem Lebensalter zu, dennoch war sie auch bei Patienten unter 65 Jahren noch beträchtlich.
  • Unter beatmeten Patienten über 65 Jahren ist die Rate tödlicher Ausgänge erschreckend hoch, aber auch bei jüngeren Patienten ist sie mit über 75% sehr hoch. Dies wirft Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit der mechanischen Beatmung auf, mit der man offenbar nur einen kleineren Teil der Patienten retten kann.

Sind andere Pathomechanismen verantwortlich?

Die Tatsache, dass so vielen Patienten durch Zufuhr von Sauerstoff mithilfe mechanischer Beatmung nicht geholfen werden kann, wirft Fragen hinsichtlich der zugrundeliegenden Pathomechanismen auf. In diesem Zusammenhang fällt eine Häufung von Berichten auf, dass bei COVID-19-Patienten Störungen der Blutgerinnung mit Bildung von Thrombosen sowie daraus resultierenden Lungenembolien, Herzinfarkten und Schlaganfällen beobachtet werden (https://www.washingtonpost.com/health/2020/04/24/strokes-coronavirus-young-patients/). Solche Ereignisse betreffen häufig jüngere Patienten, bei denen die Virusinfektion ansonsten relativ symptomarm verläuft. Manche Zentren in den USA sind alarmiert und berichten darüber, dass sie in ihren Notfallaufnahmen zwei- bis viermal so viele Schlaganfälle sehen wie normal. Das Geschehen ist oft ungewöhnlich fulminant, betrifft die großen Arterien, und sogar in Venen wird Gerinnselbildung beobachtet. Mehrere Publikationen zu diesem Thema sind gerade in Vorbereitung und werden in den nächsten Wochen erscheinen. Zwar gab es bisher schon vereinzelte Berichte über vermehrte Blutgerinnselbildung bei hospitalisierten COVID-19-Patienten (z.B. Lodigiani et al.), jedoch geben die neuen Beobachtungen dem Geschehen eine andere Qualität. Es ist bekannt, dass es bei Pneumonien unabhängig vom Erreger zu einer verstärkten Gerinnungsaktivität im Blut und zur Thrombosebildung kommen kann, jedoch sprechen die Fallschilderungen bei jüngeren, nicht hospitalisierten Patienten für ein direkt durch SARS-CoV-2 getriggertes Geschehen. Aus der Tatsache, dass sich auch auf den Endothelzellen der Gefäßinnenwände ACE-2-Rezeptoren befinden, die durch das Virus blockiert werden, könnte sich eine Erklärung ergeben. Die Ausschaltung von ACE-2, einem Angiotensin-II-Antagonisten, durch das Virus führt zur ungebremsten Einwirkung von Angiotensin II auf die Gefäßwände mit der Folge des sogenannten oxidativen Stresses, der wiederum zur Schädigung des Gefäßendothels, Entzündung und Freisetzung gerinnungsaktivierender Substanzen aus der Gefäßwand ins Blut führt. Möglicherweise sind die massive Endothelschädigung und die sich daraus ergebenden Folgen neben der Schädigung der Lungenzellen ein zweiter Treiber des Krankheitsgeschehens und auch eine Erklärung für das häufige Versagen der Beatmungstherapie. Auf alle Fälle bedarf die Gerinnungsaktivität bei COVID-19-Patienten der Aufmerksamkeit, z.B. durch Überwachung bestimmter Marker, wie der D-Dimer-Konzentration im Blut. Auch sind begleitende gerinnungshemmende therapeutische Maßnahmen indiziert.

COVID-19 – Lungenkrankheit, Systemkrankheit des Gefäßendothels und noch mehr -                   

Update 21.06.2020

Der Verlauf der Pandemie zeigt immer deutlicher, dass es sich bei COVID-19 nicht nur um eine Lungenkrankheit handelt, sondern dass eine Vielzahl scheinbar unabhängiger Krankheitsmanifestationen vorkommen. Neben den Lungen können zahlreiche Organe und Gewebe betroffen sein. Dabei kann das Vorkommen des ACE-2-Rezeptors auf zahlreichen Zelltypen dafür verantwortlich sein, dass diese Zellen durch SARS-CoV-2 infiziert werden. Aber auch die Systemerkrankung des Gefäßendothels mit den oben beschriebenen Folgen des oxidativen Stresses und der Blutgerinnungsstörung trägt erheblich zur Symptomatik bei. Aus Studien in den Niederlanden und in Frankreich wird berichtet, dass Blutgerinnsel bei 20 bis 30% der kritisch kranken COVID-19-Patienten gefunden werden. Die Pathohistologie der atypischen Pneumonie unterscheidet sich dementsprechend bei COVID-19 von derjenigen bei der Influenza. Neben den Schädigungen des Lungenepithels, die beiden gemeinsam ist, findet man bei COVID-19 zusätzlich eine ausgeprägte Schädigung des Gefäßendothels, weitverbreitete Thrombosen in den Lungengefäßen, sowie Mikrothromben in den feinen Alveolarkapillaren. Die genannten Pathomechanismen erzeugen ein buntes Symptombild, das über das im Vordergrund stehende ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) weit hinausreicht und mit der starken Zunahme der Fallzahlen im Verlauf der Pandemie immer deutlicher wurde. So können pulmonale Thromboembolien und Lungeninfarkte ebenso zum klinischen Bild gehören wie Myokarditis, akutes Nierenversagen oder Durchfall (ca. 11% der Fälle) als Zeichen der Virusvermehrung im Darm. Auch neurologische Manifestationen, wie die häufig vorkommenden Symptome Kopfschmerzen (ca. 11-14% der Fälle) oder Geruchs-/Geschmacksverlust (ca. 30-88% der Fälle), sind typisch, vor allem bei milden Verläufen und in der frühen Phase. Einschränkungen des Geruchs-/ und Geschmackssinns bilden sich meist innerhalb von 2 Wochen nach Abklingen der Erkrankung wieder zurück. Es ist davon auszugehen, dass die Symptome durch eine direkte Invasion des Virus in die entsprechenden Hirnnerven ausgelöst werden, da sie auch unabhängig von einer sonstigen Beteiligung der oberen Luftwege (Rhinitis, Pharyngitis) vorkommen. Schlaganfälle werden hingegen seltener und eher bei kritisch kranken Patienten gesehen, bei denen stark erhöhte D-Dimer-Spiegel auf eine Gerinnungsstörung hinweisen. Die Häufigkeitsangaben für die diversen Manifestationen schwanken zwischen den verschiedenen Studien und Berichten über Fallserien erheblich. Coronaviren haben überdies ein neuroinvasives Potential, wie zum Beispiel für SARS-CoV und MERS-CoV anhand von Fallberichten und tierexperimentellen Studien belegt wurde. Da der ACE-2-Rezeptor auch im Zentralen Nervensystem vorkommt, ist ein Befall des Gehirns durch SARS-CoV-2 grundsätzlich denkbar. Dies wurde nun erstmals durch eine Arbeitsgruppe der Johns-Hopkins-Universität (Baltimore, USA) experimentell nachgewiesen. Die entsprechende Publikation befindet sich im Review-Prozess. Laut einer Pressemitteilung der Johns-Hopkins-Universität (https://www.ft.com/content/e5f20455-4422-4eea-9c51-b083040a0878) ist es den Wissenschaftlern gelungen, aus Stammzellen gezüchtete sogenannte Mini-Brains mit SARS-CoV-2 zu infizieren. Die Viren infizierten Neuronen über den ACE-2-Rezeptor und vermehrten sich darin. Innerhalb von drei Tagen hatte sich die Zahl der Viruskopien mindestens verzehnfacht. Dazu passen Fallberichte über das Auftreten einer Encephalitis im Zusammenhang mit COVID-19. Aber damit sind die COVID-19 zugeschriebenen Krankheitsmanifestationen noch nicht erschöpft. Auch über verschiedene Hautmanifestationen wird berichtet, darunter der sogenannte „COVID-Zeh“, an den Akren (Zehen, aber auch Fingern) auftretende schmerzhafte „Frostbeulen“-ähnliche, bläulich-rötliche Schwellungen, die vornehmlich bei jüngeren Infizierten gesehen werden. Auch ein Krankheitsbild, das dem seltenen Kawasaki-Syndrom ähnelt, wurde im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion beobachtet, und zwar bei Kindern, von denen man bisher annahm, dass sie von COVID-19 weitgehend verschont blieben. Beim Kawasaki-Syndrom handelt es sich um ein ursächlich unklares, vermutlich immunologisch ausgelöstes Krankheitsbild, das auf einer Entzündung von Blutgefäßen (Vaskulitis) im Körper beruht. Es geht mit Fieber, Ausschlag und einer typischen „Erdbeerzunge“ einher.

Eine Ursache für das Entdecken immer neuer Manifestationen von COVID-19 ist sicher die hohe Zahl von mehr als vier Millionen Fällen, die mittlerweile weltweit bekannt sind, was auch seltenere Symptome zutage treten lässt, die man als Komplikationen möglicherweise auch bei anderen Infektionskrankheiten beobachten könnte, wenn die Fallzahlen nur groß genug wären.

 

Exzess-Mortalität

Immer wieder hört man in diesen Tagen in der aufkeimenden Debatte um den Sinn der Lockdown-Maßnahmen das Argument, die durch COVID-19 zu erwartenden Todesfälle wären vermutlich in der Mortalitäts-Statistik nicht einmal aufgefallen. Auch wird behauptet, die Zahl der Todesfälle durch COVID-19 wiege nicht die Zahl der durch die Lockdown-Maßnahmen indirekt verursachten Todesfälle (z.B. durch versäumte Operationen oder Vorsorgeuntersuchungen) auf, der durch die Maßnahmen verursachte Schaden sei also größer als der Nutzen. Freilich liegen solchen Debatten fiktive Annahmen zugrunde, denn weder ist die Zahl der Todesfälle bekannt, die ein ungebremster Verlauf der Epidemie gekostet hätte, und erst recht gibt es keine seriösen Zahlen zu den vermuteten indirekten Todesfallzahlen. Vergessen wird auch häufig bei solchen Vergleichen, dass ein Zusammenbruch des Gesundheitssystems unter der Last eines ungebremsten Verlaufs der Pandemie mindestens die gleichen Kollateralschäden bei Patienten mit anderen Diagnosen verursacht hätte. Wie auch immer: sowohl das eine wie auch das andere sollte sich in den Mortalitäts-Statistiken beim Vergleich mit den durchschnittlichen Zahlen von „normalen“ Jahren als Überschuss-Mortalität (Exzess-Mortalität) bemerkbar machen. Wie sich die COVID-19-Pandemie diesbezüglich niederschlägt, lässt sich in Ländern beobachten, in denen es nicht wie in Deutschland gelungen ist, den Verlauf der Epidemie frühzeitig zu mitigieren. Hierzu gibt es nun erste Daten zu Italien, dem Land, das neben Spanien innerhalb Europas am schwersten getroffen wurde (Magnani et al.). Der erste COVID-19-Fall in Italien war am 20. Februar in Nordwest-Italien aufgetreten. Der weitere Verlauf hatte zunächst die Lombardei und die Nachbarregionen Venezien und Emilia-Romagna betroffen und sich dann auf alle Regionen Italiens ausgeweitet. Am 29. April gab es 199.470 Labor-bestätigte Fälle mit 25.215 Todesfällen. Die durchschnittliche Todesfallrate betrug zu diesem Zeitpunkt 12,6 %, bei Männern und bei älteren Personen war sie höher. Die Datenauswertung beruhte auf Daten des italienischen Nationalen Instituts für Statistik. Sie betraf den Zeitraum bis zum 15. April 2020. Als Vergleichsdaten wurden die Zahlen für den Zeitraum 2015-2019 herangezogen. Insgesamt umfasste der Datensatz 4.433 Städte und Gemeinden (über 50 % der italienischen Städte und Gemeinden) und repräsentierte eine Bevölkerung von 34,5 Millionen Einwohnern aus allen italienischen Regionen. Im Schnitt umfassten die Daten 57,2 % der jeweiligen Bevölkerung. Die in der Studie inkludierten Städte und Gemeinden waren im Hinblick auf die Gesamtbevölkerung der betreffenden Region im Hinblick auf die Geschlechtsverteilung und den Anteil von Personen über 60 Jahren repräsentativ. Auch die Zahl der Todesfälle im Zusammenhang mit COVID-19 wurde Regionen-spezifisch einbezogen, wobei jeder Todesfall, bei dem eine positive PCR auf SARS-CoV-2 vorlag als COVID-19-Todesfall gewertet wurde, unabhängig von anderen präexistenten Diagnosen. Die Studie zeigte einen deutlichen Anstieg der Mortalität im Zeitraum vom 1. März bis zum 15. April 2020 im Verhältnis zum Vergleichszeitraum, während in den Vormonaten kein signifikanter Unterschied zu den Vorjahresdurchschnitten beobachtet wurde. Für ganz Italien wurde aus den Daten eine Zahl von 45.032 Exzess-Todesfällen in diesem Zeitraum ermittelt. Das waren doppelt so viele Fälle, wie tatsächlich aufgrund vorliegender Laborbestätigung als COVID-19-Fälle bestätigt waren. Damit war die Gesamt-Todesfallrate im Durchschnitt Italiens um den Faktor 1,55 höher als im Durchschnitt der Vorjahre. Regionen im Norden und im Zentrum Italiens waren überdurchschnittlich betroffen. Im zeitlichen Verlauf folgte die Exzess-Mortalität kongruent dem Verlauf der COVID-19-spezifischen Mortalität, was den direkten Zusammenhang untermauert. Die Differenz zur tatsächlich festgestellten Zahl an COVID-19-Todesfällen kann durch eine erhebliche Dunkelziffer aufgrund unzureichender Testung bedingt sein, möglicherweise aber auch durch Todesfälle an anderen medizinischen Diagnosen, die aufgrund der Einschränkungen in der Gesundheitsversorgung durch die Überlastung des Gesundheitswesens zustande kamen.

Neue Erkenntnisse zu asymptomatischen Infektionen

Über die Immunantwort bei asymptomatischen SARS-CoV-2-Infizierten ist wenig bekannt. Aus den Erfahrungen mit SARS-CoV und MERS-CoV wird davon ausgegangen, dass eine Infektion mit diesen Viren eine mehrjährig nachweisbare Immunantwort hinterlässt. Eine in Nature Medicine veröffentlichte Studie aus Chongqing (China) vergleicht anhand von 37 asymptomatischen SARS-CoV-2-Infizierten deren klinische und immunologische Charakteristika mit einer gematchten Vergleichsgruppe von COVID-19-Patienten mit milden Symptomen (https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6). Dabei fanden sie heraus, dass die asymptomatisch Infizierten das Virus signifikant länger ausschieden als die symptomatische Vergleichgruppe. Außerdem entwickelte die asymptomatische Gruppe im Mittel signifikant niedrigere Antikörperspiegel. In der asymptomatischen Gruppe verloren 40% der Probanden in der frühen Konvaleszenzphase die messbaren IgG-Antikörperspiegel, in der symptomatischen Gruppe waren es nur 12,9%. Auch die neutralisierenden Antikörper nahmen bei mehr Individuen deutlich ab, als in der Vergleichsgruppe. Die Studie weckt Zweifel an der Nachhaltigkeit der Immunität nach einer asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektion. Im Zusammenhang mit der Frage von Immunitätspässen könnte dies eine relevante Erkenntnis sein. Im übrigen hatte auch ca. ein Drittel der asymptomatischen Patienten radiologische Lungenveränderungen, die zu COVID-19 kompatibel waren.

 

Lodigiani-et-al

Richardson-et-al

Magnani et al.