Quantitative MRT Diagnostik bei Multipler Sklerose

Multiple Sklerose und Myelin – von der Messung zur biophysikalischen Modellierung

Eine ausführliche Darstellung der von uns entwickelten experimentellen MRT Messverfahren sowie der zugehörigen theoretischen biophysikalischen Modelle ist in den folgenden Teilen zu finden:

Teil 1: Grundlagen und Messung des Myelin-Wassergehaltes

Teil 2: Biophysikalische Modellierung

 

Teil 1: Grundlagen und Messung des Myelin-Wassergehaltes

Die multiple Sklerose stellt die häufigste neurologische Erkrankung in den ersten Lebensdekaden dar. Obwohl die konventionelle Magnetresonanztomographie eine sensitive Erstdiagnose der Erkrankung ermöglicht, ist deren Aussagekraft sehr eingeschränkt. So besitzen wir bis heute keine Verfahren, die uns eine zuverlässige Aussage darüber gestatten, wie sich die Krankheit im weiteren Verlauf entwickeln wird. Dies erschwert insbesondere eine objektive Kontrolle und Bewertung der diversen therapeutischen Ansätze, deren Erfolg daher oftmals nur durch klinische Beobachtung abgeschätzt werden kann.

Bei der multiplen Sklerose kommt es bereits im Anfangsstadium sowie im weiteren Verlauf des Krankheitsprozesses zu einer Zerstörung der sogenannten Myelinschicht. Dies ist eine Doppelmembran, aufgebaut aus Lipiden, welche die Nervenfasern (Axone) einhüllt und die für eine schnelle und nur wenig gedämpfte Übertragung der Signale aus dem zentralen Nervensystem hin zur Peripherie sorgt. Durch den pathologischen Abbau der Myelin-Doppelschicht kommt es daher zu der verlangsamten und abgeschwächten Übertragung der Nervenimpulse. Dies führt letztlich zu den sehr variablen Symptomen bei MS Patienten, wie beispielsweise Bewegungsstörungen oder eingeschränkten Sehfähigkeiten.

Daher wäre es aus klinischer Sicht ausgesprochen wünschenswert, den Zustand des Myelins im Gehirn möglichst genau zu kennen, beispielsweise um den Erfolg therapeutischer Ansätze zu evaluieren oder um eine verbesserte frühzeitige Unterscheidung zwischen aggressiven und weniger aggressiven Krankheitsverläufen zu ermöglichen. Hier steht die radiologische Diagnostik allerdings vor einem Dilemma: Die Myelinschicht hat eine Dicke von nur ca. , bewegt sich damit in atomaren Größenordnungen. Die typische Auflösung, die mit einem MRT erreicht werden kann, liegt jedoch bei Metern, also 6 Größenordnungen oberhalb des Bereiches, der für eine direkte Bildgebung des Myelins notwendig wäre.

Dieser Ansatz erscheint damit zunächst aussichtslos. Allerdings kommt die Physik zur Hilfe, um die 6 Größenordnungen doch noch zu überbrücken und um zumindest indirekte Informationen über den Zustand des Myelins im Gehirn erhalten zu können. Die grundlegende Idee dabei ist so einfach wie verblüffend: Da wir mit einem MRT (fast) ausschließlich die Verteilung und die magnetischen Eigenschaften von Wasser im menschlichen Gewebe messen können, liegt folgende Frage nahe: unterscheiden sich diese magnetischen Eigenschaften für Wasser, das sich zwischen den einzelnen Myelinschichten befindet (sog. „Myelinwasser“) von den Eigenschaften des Wassers, das sich im „Rest“ des Gehirns aufhält (sog. „freies Wasser“)? Tatsächlich unterscheidet sich das Myelinwasser in mehrerlei Hinsicht vom freien Wasser. Der entscheidende biophysikalische Aspekt liegt darin, dass durch die Wechselwirkungen mit den Lipidmolekülen in der Myelin-Doppelschicht die Bewegungsfähigkeit der Wassermoleküle eingeschränkt ist.

Diese eingeschränkte Bewegungsmöglichkeit führt nun dazu, dass es zu einer schnelleren Relaxation des MRT Signals kommt, also der Rückkehr der Magnetisierung in den Ausganszustand. Dies ist ein sehr generelles Prinzip, das aus sehr grundlegenden physikalischen Betrachtungen folgt und das man sich zu Nutze machen kann, um den Anteil des Wassers im Gehirn zu bestimmen, der zwischen den Myelin-Doppelschichten gebunden ist. Die Hypothese lautet dann: Wenn Myelin pathologisch abgebaut wird, sinkt somit auch der Anteil des Wassers, der im bzw. mit dem Myelin gebunden ist. Diese Messgröße stellt somit eine indirekte Größe dar, um den Zustand des Myelins direkt in vivo beurteilen zu können.

Tatsächlich kommt uns die Natur hier an zwei Stellen sehr entgegen: Die Relaxationszeit von Myelinwasser (also die Zeitspanne, innerhalb derer die Magnetisierung der H2O Moleküle zurück in den Ausgangszustand kehrt) liegt 1. relativ gut getrennt von der Zeit für freies Wasser und ist 2. trotzdem noch lange genug, um das zugehörige Signal mit einem klinischen MRT messen zu können. Der erste Aspekt erklärt dabei, wieso überhaupt eine Unterscheidbarkeit der beiden Wasserpools möglich ist.

Die Messung dieser Relaxationszeiten ist im Prinzip einfach möglich, wenn man sich nur ausreichend lange Zeit lässt (z. B. 30-60 Minuten). Dies sind aber inakzeptabel lange Messdauern für klinische MRT Untersuchungen. Daher wurde in unserer Arbeitsgruppe ein Verfahren entwickelt, mit dem eine solche Messung in weit unter 10 Minuten für das komplette menschliche Gehirn durchgeführt werden können. Darüber hinaus erlaubt dieses Verfahren nicht nur die Quantifizierung des im Myelin gebundenen Wassers, sondern es werden noch nebenbei weitere Parameter quantifiziert, die im Rahmen der MS Diagnostik relevant sind. Hier ist z. B. der totale Wassergehalt zu nennen, der ein Marker für die im Rahmen der Erkrankung ebenfalls auftretende Entzündungsaktivität darstellt.

Es konnte dabei bereits in mehreren Studien gezeigt werden, dass mit diesem schnellen Messverfahren sensitive Aussagen über den Zustand des Myelins im menschlichen Gehirn getroffen werden können. So ist beispielsweise eine Diagnose der Erkrankung rein basierend auf MRT Daten möglich, die in den klinischen Befunden noch unauffällig aussehen. Dies zeigt das enorme Potential dieser quantitativen Messverfahren, denn sie gestatten einen Blick in mikroskopische Bereiche, also solche Areale des Gehirns, die offenbar schon geschädigt aber radiologisch trotzdem noch komplett unauffällig sind. Exemplarisch sind in Abbildung 1-1 einige Ergebnisse gezeigt.

 

MRT-Gehirn-3T

Abb. 1-1. Links: Anatomische Aufnahmen zweier unterschiedlicher Schichten des menschlichen Gehirns, aufgenommen bei 3T. Regionen mit erniedrigtem Myelin-H2O Gehalt (farblich kodiert) in einem MS Patient im Vergleich zur bekannten Verteilung in gesunden Kontrollen.

 

Aktuelle Entwicklungen

Das Verfahren wurde bislang für die „gängigen“ MRT-Feldstärken von 1.5 Tesla und 3 Tesla optimiert. Allerdings sind auch sog. offene Niederfeldsysteme im klinischen Einsatz. Diese eignen sich insbesondere für adipöse oder unter Klaustrophobie leidende Patienten, da man zur Untersuchung nicht in eine enge Röhre eingefahren wird. Die kleinere Feldstärke von <=0.5T hat aber einen entscheidenden Nachteil: Das Bildrauschen ist wesentlich größer als bei den Systemen mit höheren Feldstärken. Dies wirkt sich besonders auf die Messung des Myelinwassers aus, die durch eine Optimierung der Messzeit bereits an der unteren gerade noch akzeptablen Rauschgrenze arbeitet.

Um trotzdem einen Einsatz auch bei offenen Niederfeldsystemen zu ermöglichen, wurde das Verfahren komplett neu ausgestaltet und nutzt nun gezielt Vorteile der Niederfeld-MRT aus, wie z. B. verlängerte (transversale) Relaxationszeiten oder wesentlich geringere geometrische Verzerrungen bei schnellen MRT Messtechniken. Damit ist es nach unserem Kenntnisstand weltweit erstmals gelungen, Myelin-H2O Bildgebung selbst bei einer Feldstärke von nur 0.35T durchzuführen. Abbildung 1-2 zeigt entsprechende Myelinkarten im Vergleich zu den anatomischen Aufnahmen bei einer Feldstärke von 0.35T.

 

MRT-Gehirn-Myelinkarten-0,35T

Abb. 1-2. Obere Reihe: Anatomische Aufnahmen unterschiedlicher Schichten des menschlichen Gehirns, aufgenommen bei 0.35T.  Untere Reihe: zugehörige quantitative Verteilung des Myelin-Wassergehaltes. Man erkennt, dass der Myelin-Wassergehalt insbesondere in Regionen der weißen Hirnsubstanz hoch ist, konsistent mit der bekannten Verteilung des Myelins im Gehirn.

 

Die MRT Messungen ermöglichen es somit, einen indirekten Zugang zum Status des Myelins im menschlichen Gehirn zu erhalten. Dies ist bereits ein wichtiger Schritt nach vorne. Allerdings sind viele Fragen noch ungeklärt, z. B.:

  • Wie ist die zeitliche Dynamik des Myelinabbaus und wie gut lässt sich diese in den MRT-Messungen nachvollziehen?
  • Führt eine unterschiedliche Geometrie (Packungsdichte des Myelins, Anzahl an Windungen) zu unterschiedlichen Messwerten, trotz gleichem Myelingehalts?
  • Wie lassen sich andere Ansätze zur Messung des Myelins (sog. Magnetisations-transfer Messungen) mit den Relaxationsmessungen und dem pathologischen Zustand korrelieren?
  • Wie lässt sich der Zustand einzelner Lipide im Myelin quantifizieren?
  • ... und viele weitere mehr

Zur Beantwortung dieser Fragen ist es aber i.d.R. unabdingbar, die biophysikalischen Prozesse möglichst präzise zu modellieren und deren Auswirkungen auf beobachtbare MRT Eigenschaften wie z. B. Relaxationszeiten oder den Magnetisierungstransfer zu berechnen. Hier ist ein grundlegenderer Ansatz basierend auf den Gesetzen der mikroskopischen Physik bzw. der Quantenphysik notwendig, um zu einem genaueren und tieferen Verständnis der entsprechenden Prozesse zu gelangen. Dies wird im anschließenden ausführlicher dargestellt.

 

Teil 2: Biophysikalische Modellierung

 Um einen direkten Zusammenhang zwischen Prozessen auf zellulärer Ebene und deren Einfluss auf messbare MRT Parameter zu erhalten, ist eine biophysikalische Modellierung der mikroskopischen Vorgänge notwendig. Eine solche Modellierung besteht i.d.R. aus zwei Teilen:

  1. Erstellung eines mikroskopischen Modells, mit dessen Hilfe die notwendigen kinetischen und kinematischen Eigenschaften der einzelnen Atome und Moleküle berechnet werden können.
  2. Berechnung der MRT Messgrößen aus diesen modellierten kinematischen Eigenschaften basierend auf den grundlegenden Gesetzen der Quantenphysik.

Da molekulare Bewegungen wie Rotationen oder Translationen ganz wesentlich die MRT Relaxationszeiten bestimmen, ist es im o. g. ersten Schritt notwendig zunächst für ein gegebenes Modell (z. B. eine Lipid-Doppelschicht mit umgebenden Wassermolekülen) die räumlichen und zeitlichen Positionen der Atome zu bestimmen. Konkreter gesprochen sind es nicht die Atome an sich, sondern die Kerne des Wasserstoffatoms – also die Protonen - die aus MRT Sicht besonders interessant sind. Dies liegt daran, dass diese sich wie kleine Magnete („Dipole“) verhalten und daher fast ausschließlich zum gemessenen MRT Signal beitragen.

Zur Berechnung der räumlichen Dynamik von Protonen, die in Wasser oder in Lipiden gebunden sind, eigenen sich sog. Molekulardynamiksimulationen (MD). Diese ermöglichen es, basierend auf den wirkenden Kräften zwischen unterschiedlichen Atomen, die zeitlich aufgelösten Positionen der Atome und damit der Protonen in den Atomkernen genau zu bestimmen. Abbildung 2-1 zeigt exemplarisch einen Ausschnitt aus einer solchen MD Simulation der Myelin-Doppelschicht und dem das Myelin umgebenden Wasser.

 

MD-Simulation-Myelin-Doppelschicht

Abb. 2-1. Darstellung von zwei Teilhälften einer Myelin-Doppelschicht (jeweils linke und rechte Seite, bezeichnet mit MSM) sowie des Wasserpools (MMW), der sich zwischen zwei Windungen des Myelins um die Nervenfasern (Axone) ausbildet. Auf der linken Seite der Abbildung ist ein solcher Verlauf der Nervenbahnen exemplarisch zusammen mit den zylinderförmig angeordneten Windungen des Myelins um ein Axon entlang der z’-Achse zu sehen.

 

Diese Positionen werden nun im zweiten Schritt benötigt, um experimentell bestimmbare MRT Parameter theoretisch zu berechnen. Hier ist insbesondere die sog. longitudinale Relaxationszeit (T1 Zeit) interessant, da diese im soliden Myelin im Gegensatz zur transversalen Relaxationszeit (T2) keiner direkten Messung zugänglich ist, sich aber indirekt über einen Magnetisierungsaustausch auf die messbare T1 Zeit von Wasser auswirkt.

Die T1 Zeit wird nun ganz wesentlich durch die Bewegung der Protonen bestimmt: konkret spielt dabei die sog. Dipol-Dipol (D-D) Kopplung die entscheidende Rolle. Dies kann man sich ganz analog zu zwei klassischen Magneten vorstellen, die sich anziehen/abstoßen bzw. gegenseitig ausrichten können. Daher wird die D-D Wechselwirkung zwischen Lipid-Protonen, zwischen H20-Protonen untereinander sowie zwischen Lipid- und H2O Protonen bestimmt. Basierend darauf kann die grundlegende dynamische Gleichung der Quantenmechanik, die sog. Schrödinger-Gleichung, für dieses Problem gelöst werden. Ziel ist es dabei, die durch die DD-Wechselwirkung induzierte Übergangsrate zwischen unterschiedlichen Spin-Zuständen (also letztlich der Ausrichtung der magnetischen Momente der Protonen) zu bestimmen. Diese Übergangsrate bestimmt direkt die T1 Relaxationszeit, die in klinischen MRT Systemen experimentell zugänglich ist. Zur Überprüfung der Konsistenz wird die Übergangsrate darüber hinaus auch mit einem analytischen Modell basierend auf der sog. 1. Ordnung Störungstheorie und aus der MD Simulation bestimmten Korrelationsfunktionen verglichen.

Mit diesem Ansatz konnten bereits wichtige Erkenntnisse erzielt werden: So konnte mit diesem Modell erstmals der theoretische Zusammenhang zwischen Messungen der R1 (=1/T1)-Relaxationsrate bei unterschiedlichen Magnetfeldstärken aufgezeigt werden, die sog. R1-Dispersionrelation für solides Myelin (siehe Abb. 2-2, linke Seite). Eine genaue Kenntnis dieser Relation ist insbesondere für die korrekte Interpretation von Magnetisierungs-Transfer Messungen im menschlich Gehirn nötig, bei der die T1 Zeit von solidem Myelin als einer der Parameter in die Analyse der Messwerte eingeht.

 

R1-Relaxationsrate-Dispersionrelation

Abb. 2-2. Links ist der Vergleich zwischen den berechneten Werten der R1-Relaxationsrate bei unterschiedlichen Feldstärken und den entsprechenden experimentellen Messwerten zu sehen. Man erkennt, dass das theoretische Modell eine gute Erklärung dieser sog. R1-Dispersionsrelation ermöglicht. Auf der rechten Seite ist die Abhängigkeit der R1 Relaxationsrate von der Orientierung zwischen Nervenbahn und externem Magnetfeld zu sehen. Diese wird durch einen Winkel Theta charakterisiert. Auch hier ist die sehr gute Übereinstimmung zwischen den in vivo gemessenen Daten und dem vorhergesagten Modellverlauf (durchgezogene Linien) zu erkennen.

 

Darüber hinaus konnte mit dem theoretischen Modell die Winkelabhängigkeit der T1 Relaxationszeit erklärt werden. Hierbei handelt es sich um einen kürzlich entdeckten Effekt, bei dem die T1 Zeit im menschlichen Gehirn von der relativen Orientierung der Nervenfasern relativ zum externen Magnetfeld abhängt. Dieser Effekt lässt sich ausschließlich auf die dipolare Wechselwirkung zwischen Myelin und H2O zurückführen ist und stellt somit eine neuartige und alternative Möglichkeit zur Untersuchung des physiologischen Zustands des soliden Myelins dar, insbesondere bei Patienten mit multipler Sklerose (Abb. 2-2, rechts).

Aktuelle Entwicklungen

Aktuell werden die entwickelten Molekulardynamik-Simulationen und die darauf basierte Vorhersage von MRT Parametern verwendet, um R1-Relaxationsraten in reinen Lipidsystemen in vitro zu bestimmen. Dies ist eine relevante Größe für einen neuartigen Ansatz zur Bestimmung von Lipidkonzentrationen im menschlichen Hirn, wo die Relaxivität (also die Änderung der Relaxationsrate mit der Lipidkonzentration) experimentell bestimmt wird. Gemeinsam mit weiteren quantitativen MRT Messungen kann dies dann genutzt werden, um quantitative Informationen über die Konzentration unterschiedlicher Lipide im Hirn zu erhalten, insbesondere natürlich im Myelin, das ja ganz wesentlich aus Lipiden aufgebaut ist.

Darüber hinaus sollen grundlegende Parameter einer alternativen Messmethode zur Untersuchung der Integrität des Myelins im Rahmen der MD Simulation bestimmt werden, dem ihMT Ansatz („inhomogeneous magnetisation transfer“). Hierbei steht die sogenannte R1D-Rate im Fokus. Diese Zahl charakterisiert die longitudinale Relaxation der dipolaren Ordnung im soliden Myelin und ist die zentrale Größe, die den inhomogenen Magnetisierungsaustausch zwischen dipolarer Ordnung und Zeeman-Ordnung (also die Ausrichtung der Dipole im externen Magnetfeld) beschreibt. Hierbei steht neben der reinen Bestimmung dieser Größe auch die theoretische Untersuchung zur Abhängigkeit dieser Parameter (beispielsweise von der Packungsdichte des Myelins) im Fokus der aktuell laufenden Arbeiten.

 

Kooperationspartner

Projektleitung

Prof. Neeb

Prof. Dr. Heiko Neeb

Hochschule Koblenz
Medizintechnik und Informatik
RheinAhrCampus Remagen

02642 / 932 - 443

Dr. Eduardo Caverzasi / Prof. Roland Henry, University of California, San Francisco

Prof. Uwe Jaeckel, RheinAhrCampus, Remagen

Prof. Hans-Martin Klein, Greenscan GmbH, Burbach

Prof. Shaihan Malik, Kings College, London

Prof. Aviv Mezer, Hebrew University, Jerusalem

Prof. Francesco Petruccione, University of Kwazulu-Natal, Durban

Dr. Jochen Schenk, Radiologisches Institut Hohenzollernstraße, Koblenz

 

Ausgewählte Publikationen

F. Schyboll, U. Jaekel, F. Petruccione, H. Neeb
Origin of orientation-dependent R1(=1/T1) relaxation in white matter, Magn. Reson. Med. 00:1–11 (2020)

F. Schyboll, U. Jaekel, F. Petruccione, H. Neeb
Dipolar induced spin-lattice relaxation in the myelin sheath: A molecular dynamics study. Sci Rep 9, 14813 (2019)

F. Schyboll, U. Jaekel, F. Petruccione, H. Neeb
Fibre-orientation dependent R1(=1/T1) relaxation in the brain: The role of susceptibility induced spin-lattice relaxation in the myelin water compartment, Journal of Magnetic Resonance, Volume 300 (2019)

H. Neeb, J. Schenk
Multivariate prediction of multiple sclerosis using robust quantitative MR-based image metrics, Z Med. Phys. 29(3), 262-271 (2019)

F. Schyboll, U. Jaekel, B. Weber, H. Neeb
The impact of fibre orientation on T1-relaxation and apparent tissue water content in white matter, Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine 31, 501–510 (2018)

H. Neeb, A. Böer, D. Gliedstein, M. Raspe, J. Schenk
Predicting Multiple Sclerosis from Normal Appearing Brain Matter : Combination of Quantitative MRI Metrics with Supervised Learning, Proceedings of The World Congress on Engineering and Computer Science : Volume I. San Francisco. (2014)

M.S. Lafontaine, H. Neeb
Novel MR contrasts based on quantitative parameter correlation atlases, International Journal of Computer Assisted Radiology and Surgery 8(1), 21 – 28 (2013)

H. Neeb
Dynamic Modelling of Nuclear Fusion as a new Tool to Identify Subgroups in Multiple Sclerosis Magnetic Resonance Imaging Data, Lecture Notes in Engineering and Computer Science : Proceedings of The World Congress on Engineering and Computer Science. San Francisco, 634 – 639 (2012)

H. Neeb, J. Schenk, B. Weber
Multicentre Absolute Myelin Water Content Mapping: Development of a Whole Brain Atlas and Application to Low-Grade Multiple Sclerosis, Neuroimage : Clinical 1(1), 121 – 130 (2012)

V. Tonkova, V. Arhelger, J. Schenk, H. Neeb
Rapid Myelin Water Content Mapping on Clinical MR Systems, Z Med Phy. 22(2), 133 – 142 (2012)

H. Neeb, V. Ermer, T. Stoecker, N.J. Shah
Fast quantitative mapping of absolute water content with full brain coverage, NeuroImage 42(3), 1094 – 2009 (2008)

H. Neeb, K. Zilles, N.J. Shah
A New Method for Fast Quantitative Mapping of Absolute Water Concentration in vivo, NeuroImage 31(3), 1156 - 1168 (2006)

H. Neeb, N.J. Shah
Enhancing the precision of quantitative water content mapping by optimizing sequence parameters, Magn.Res.Med 56(1), 224 - 229 (2006)

H. Neeb, K. Zilles, N.J. Shah
Fully-automated detection of cerebral water content changes: study of age- and gender-related H2O patterns with quantitative MRI, NeuroImage 29(3), 910 – 922 (2006)