Neues zur Impfstoffentwicklung

Impfstoffe gegen COVID-19: Die Entwicklungs-Pipeline

Noch niemals zuvor hat es wohl derart umfangreiche und schnelle Forschungs- und Entwicklungs-Anstrengungen gegeben, wie wir sie derzeit bei der Suche nach einem Impfstoff gegen COVID-19 erleben. Denn ein wirksamer Impfstoff, der milliardenfach zur Verfügung steht, erscheint derzeit als das sicherste Mittel, um die laufende Coronavirus-Pandemie beenden können. Doch die Entwicklung neuer Impfstoffe ist aufwändig und bedarf umfassender Prüfungen hinsichtlich Dosis, Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit. Das setzt Prüfungen im Tiermodell und klinische Prüfungen voraus und kostet sehr viel Zeit. Schließlich soll ein solcher Impfstoff einmal gesunden Menschen angeboten werden. Selbst unter optimistischen Annahmen und wenn die Möglichkeiten des Arzneimittelgesetzes für eine beschleunigte Zulassung in Deutschland voll ausgeschöpft werden, kann daher nicht davon ausgegangen werden, dass umfangreichere klinische Prüfungen der Phase III mit vielleicht einigen Tausend Probanden vor 2021 gestartet werden können. Bei der Entwicklung eines Impfstoffs gegen SARS-CoV-2 kann man auf Erfahrungen zurückgreifen, die einst bei Projekten zur Entwicklung von Impfstoffen gegen das SARS-Coronavirus von 2002 oder gegen MERS-Coronavirus gemacht wurden, obgleich gegen diese beiden Verwandten des SARS-CoV-2 bis heute kein zugelassener Human-Impfstoff zur Verfügung steht. Das war im Falle von SARS nicht mehr nötig, da das SARS-CoV mit epidemiologischen Mitteln zum Verschwinden gebracht wurde. Bei MERS ist das Infektionsgeschehen auf lokale Ausbrüche begrenzt und hat daher nicht zu ausreichenden Anstrengungen der industriellen Impfstoffentwicklung geführt. Gestartete Impfstoffentwicklungsprojekte wurden in frühen Phasen der klinischen Prüfung abgebrochen und nicht weitergeführt. Insbesondere bei neuen Impfstoffkonzepten, die nun bei SARS-CoV-2 zum Tragen kommen dürften, fehlt daher die bereits fertig entwickelte Plattform, die man lediglich noch an SARS-CoV-2 adaptieren müsste.

Das Schadenausmaß der gegenwärtigen COVID-19-Pandemie hat die Anstrengungen im Hinblick auf die Weiterentwicklung innovativer „Next-Generation“-Impfstoff-Plattformen dramatisch beschleunigt. Schon am 16.03.2020 ging ein erster Impfstoffkandidat in die klinische Prüfung. Eine in Norwegen gegründete „Coalition for Epidemic Preparedness Innovations“ (CEPI) fördert die Zusammenarbeit zwischen Gesundheitsbehörden, Impfstoffentwicklern und –herstellern, Investoren und Repräsentanten der Zivilgesellschaft zur Entwicklung einer COVID-19-Vakzine (https://cepi.net/). In einer in Nature Reviews veröffentlichten Übersicht gaben kürzlich Tung Thanh Le und Kollegen von der CEPI eine Übersicht über die aktuelle weltweite Entwicklungspipeline (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5). Mit Stand 8.4.2020 gab es demnach 115 Vakzine-Kandidaten, von denen nach öffentlich zugänglichen Quellen oder Mitteilungen der jeweiligen Betreiber 78 Gegenstand von aktiven Entwicklungsprojekten sind. 73 davon befinden sich noch im exploratorischen oder präklinischen Stadium. 5 Vakzine-Kandidaten haben bereits das Stadium der klinischen Prüfung erreicht. Zahlreiche weitere sollen noch im Jahr 2020 in die klinische Prüfung kommen. Im Vordergrund stehen dabei innovative Impfstoffplattformen, nämlich

-          Impfstoffe auf der Basis von Nukleinsäuren, insbesondere mRNA (mindestens 18 aktive Projekte),

-          Vektor-basierte Impfstoffe (mindestens 17 aktive Projekte),

-          Virus-ähnliche Partikel ( mindestens 6 aktive Projekte),

-          Impfstoffe auf Basis rekombinanter Virusproteine (mindestens 16 aktive Projekte) und

-          Peptid-Impfstoffe (mindestens 5 aktive Projekte)

vor klassischen Impfstoffkonzepten wie

-          inaktivierten Viren (mindestens 1 aktives Projekt) oder

-          attenuierten Viren (mindestens 2 aktive Projekte).

Die modernen Nukleinsäure-basierten Techniken bieten dabei erhebliche Vorteile im Hinblick auf die Entwicklungsgeschwindigkeit, aber auch die Möglichkeiten der Massenproduktion. Die Entwicklung eines attenuierten Virusstamms wäre demgegenüber wesentlich zeitaufwändiger und bedarf eines Labors der Biosicherheitsstufe 3, in dem auch Tierversuche durchgeführt werden können. Die zielgerichtete Induktion einer Immunantwort gegen einzelne Virusbestandteile bietet weniger Risiken als die Verwendung inaktivierter Viren, da es dabei auch zur Bildung von Antikörpern kommen kann, die das Virus nicht neutralisieren, sondern die Immunpathologie der Infektion noch verstärken und eine Eosinophilen-Infiltration der Lunge triggern (Immun-Enhancement). Diese Erfahrungen hat man z.B. mit Vakzinekandidaten der ersten Generation gegen SARS gemacht und Befunde in Tiermodellen mit SARS-CoV-2-Vakzinekandidaten scheinen darauf hinzuweisen, dass es sich bei COVID-19 ähnlich verhält. Ein vergleichbares Phänomen hat auch die Entwicklung einer Vakzine mit inaktiviertem Virus gegen Respiratory Syncytial Virus vereitelt. Als Impfantigen kommt daher vor allem das Spike-Protein des Virus infrage, das , wenn es dem Immunsystem in einer bestimmten Konformation angeboten wird, zur Ausbildung einer neutralisierenden Immunantwort führt, die die Bindung des Virus an den ACE-2-Rezeptor verhindert. Allerdings ist von vielen Impfstoffkandidaten der kommerziellen Hersteller das exakte Impfantigen nicht bekannt.

mRNA-Vakzine-Kandidaten gelten aus den bereits genannten Gründen als besonders vielversprechend. Dabei wird mRNA, die für das gewünschte Impfantigen kodiert, durch Injektion in den Körper (z.B. intramuskulär, subkutan) in menschliche Zellen hineingebracht. Dort wird die mRNA-Matrize translatiert und das kodierte virale Protein hergestellt, das dann dem Immunsystem präsentiert wird. Diese innovative Impfstofftechnologie ist in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt worden (siehe Übersicht von Pardi et al.). Insbesondere das Problem der raschen Degradation der mRNA und des dadurch bedingten ineffizienten Transfers in das Zellinnere wurde gelöst, indem sie in liposomale Nanopartikel verpackt wird, die als Vehikel zum Transport der mRNA in die menschlichen Zellen dienen. Die Zugabe von Adjuvantien kann die Wirkung verstärken. Solche mRNA-Vakzinen sind leicht entwickelbar, ihre Produktion findet durch In-vitro-Transkription statt und ist relativ leicht skalierbar, so dass ein erfolgreicher Vakzine-Kandidat in großer Menge produziert werden könnte. Die mRNA wird im Gegensatz zu DNA-Vakzinen nicht ins Genom des Wirts integriert, vom Körper wieder abgebaut und ist daher im Hinblick auf langfristige Sicherheitsaspekte vorteilhaft. Ein Nachteil ist, dass es bisher keine zugelassenen m-RNA-Vakzinen gibt und damit klinische Langzeiterfahrungen fehlen. Theoretisch besteht das Risiko der Auslösung von Autoimmunität bzw. auch der Auslösung von Abwehrmechanismen der angeborenen Immunabwehr, das die Fremd-RNA als PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) erkennt. Dem kann durch bestimmte Modifikation der RNA entgegengewirkt werden. Ein mRNA-Impfstoffkandidat mit der Bezeichnung mRNA-1273 der Firma Moderna war eine der ersten Vakzinen, die in die Phase I der klinischen Prüfung eintraten. Auch in Deutschland entwickelt ein Biotechnologie-Unternehmen (Curevac) eine mRNA-Vakzine. Insgesamt gibt es weltweit derzeit mindestens 9 aktive Entwicklungsprojekte, davon befindet sich eines bereits im Stadium der klinischen Prüfung (mRNA-1273), vier weitere sind in der präklinischen Phase.

Vektor-basierte Vakzinen gehören ebenfalls zu den aussichtsreichsten Konzepten für die Entwicklung eines Impfstoffs gegen COVID-19, zumal es hier bereits eine erfolgreich entwickelte und in der EU zugelassene Lebend-Vakzine gegen Ebola-Virus auf der Basis eines rekombinanten Vesicular Stomatitis Virus (VSV) gibt (rVSV-EBOV, Ervebo). Dabei wurde in das Genom dieses replikationsfähigen viralen Vektors das Gen für das Oberflächen-Glykoprotein von Ebola-Virus Zaire eingefügt.

Vektorvakzinen erlauben aufgrund der Replikationsfähigkeit lebender viraler Vektoren eine hohe Expression des viralen Proteins, damit auch eine starke Immunantwort und bieten außerdem eine hohe Langzeit-Stabilität, weil das Impfgen in der Virushülle des Vektors geschützt ist. In der klinischen Prüfung befindet sich bereits eine COVID-19-Vektorvakzine mit der Bezeichnung Ad5-nCoV der Firma CanSinoBiologicals. Dabei wird Adenovirus 5 als viraler Vektor für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 eingesetzt.

Weltweit sind derzeit mindestens 8 Entwicklungsprojekte mit replizierenden viralen Vektoren aktiv, 9 weitere mit nicht-replikationskompetenten viralen Vektoren.

Impfstoffe auf Basis rekombinanter Proteine besitzen ebenfalls ein hohes Potenzial, vor allem weil mit dieser Technologie bereits große Erfahrungen vorliegen und mehrere zugelassene Impfstoffe (z.B. gegen Hepatitis-B-Virus, Humane Papillomviren) im Gebrauch sind. Insbesondere liegen bei solchen Impfstoffen bereits die technischen Voraussetzungen für eine Massenproduktion vor. Mindestens 16 Projekte mit rekombinanten Impfstoffkandidaten sind derzeit weltweit aktiv, eines befindet sich bereits in der klinischen Phase I, 6 weitere in der präklinischen Phase.

Aktualisierter Überblick über die laufenden Vakzine-Studien

Der nachfolgende Link führt zu einem sehr nützlichen „COVID-19 Vaccine-Tracker“, der regelmäßig aktualisiert wird und einen Überblick gibt über die wichtigsten weltweit laufenden Vakzine-Studien, die sich in den klinischen Phasen 1-3 befinden. Er bietet u.a. eine Suchfunktion, die Angabe der jeweiligen Studienphase, sowie eine Beschreibung des Designs. Gegenwärtig sind 28 Studien gelistet.

https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/3/covid-19-vaccine-tracker

 

Pardi-et-al