Therapieoptionen

Wissenswertes zur Therapie von COVID-19

Hinweis: Die mit Datum gekennzeichneten Updates ergänzen die neuesten Entwicklungen im Themenbereich

Welche Therapieoptionen gibt es?

Auf dieser Seite geben wir einen Überblick über die Forschungs- und Entwicklungs-Pipeline bei den antiviralen Substanzen gegen SARS-CoV-2 und gehen auf die vielversprechendsten Kandidaten-Substanzen etwas detaillierter ein. Die ab Ende April zu erwartenden Ergebnisse der laufenden klinischen Studien werden wir in Form von Updates ergänzen.

Während sich die COVID-19- Pandemie weiter ausbreitet, wird fieberhaft nach einem Gamechanger gesucht, der dabei helfen könnte, die gegenwärtig überall praktizierten epidemiologischen Maßnahmen zur Abflachung der Epidemiekurve, nämlich vorwiegend Maßnahmen zur Kontaktvermeidung, zumindest abzumildern, wenn nicht gar zu ersetzen. Doch erst eine erfolgreiche Impfstoffentwicklung könnte am Ende eine nachhaltige Lösung bringen. Diese liegt jedoch selbst unter optimistischen Annahmen noch mindestens ein Jahr in der Zukunft. Der Blick richtet sich daher augenblicklich auf mögliche therapeutisch wirksame Substanzen, die den Verlauf der Infektion beeinflussen könnten. Wenn es gelänge, ein Medikament zu identifizieren, mit dem die Progression der Infektion hin zur Hospitalisierungs- bzw. Beatmungspflicht verhindert werden könnte, so könnte auch dies die gefürchtete Überlastung der Krankenhäuser und Beatmungsplätze sowie zahlreiche Todesfälle verhindern und letztlich die strengen Distanzierungsmaßnahmen überflüssig machen.

Aber auch die Entwicklung neuer therapeutischer Substanzen ist aufwendig und dauert mindestens so lang wie die Entwicklung eines Impfstoffs. Die Suche konzentriert sich daher auf Substanzen, die bereits eingeführt und für andere Indikationen zugelassen sind (sogenanntes „Repurposing“).

Chloroquin/Hydroxychloroquin 

Eine Substanz, die dabei große Aufmerksamkeit gefunden hat, ist das seit Jahrzehnten bekannte Malariamittel Chloroquin bzw. sein Derivat Hydroxychloroquin, das ein besseres Wirkungs-/Toxizitäts-Profil hat. Für beide Substanzen gibt es bisher keine abgeschlossenen randomisierten klinischen Studien hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei COVID-19. Es gibt aber Berichte aus China über die Wirksamkeit bei kleineren Fallzahlen. In Südkorea, das bisher die geringste Letalität von COVID-19 berichtet hat, wurde das Medikament allgemein empfohlen. In-vitro-Daten (Wang et al.) zeigen, dass Chloroquin das neue Coronavirus SARS-CoV-2 effektiv hemmt. Mehrere Wirkungsmechanismen werden diskutiert. Hydroxychloroquin ist ein Ionophor, das die Konzentration von Zink in Zellen erhöht. Zink wiederum ist ein effektiver Inhibitor der viralen RNA-Polymerase. Außerdem erhöht die Substanz den pH-Wert der Endosomen, mit denen das Virus in die Zelle eingeschleust wird und inhibiert damit die Freisetzung des Virus in das Cytoplasma. Schließlich wird auch eine Interaktion mit den zellulären Rezeptoren des SARS-CoV diskutiert. In Europa ist es der französische Mikrobiologe und Infektionsmediziner Didier Raoult, der mit einer nicht randomisierten klinischen Studie, die er inzwischen auf insgesamt 80 Patienten ausgeweitet hat, erste Daten geliefert hat, die eine klinische Wirksamkeit von Hydroxychloroquin in Kombination mit Azithromycin nahelegen. Die Studiendaten zeigen ferner, dass die Wirksamkeit am größten zu sein scheint, je früher im Infektionsverlauf die Substanzen eingesetzt werden. Da das Medikament in Tablettenform gegeben wird, kann es theoretisch bereits im frühesten Stadium der Infektion bei ambulant betreuten Patienten eingesetzt werden. Einige ernste Kritikpunkte, u.a. der Ausschluss bestimmte Patienten aus der statistischen Auswertung, nähren Skepsis an der Belastbarkeit der Studienergebnisse, dennoch erhärtet sich auf Fallbeobachtungs-Basis die Evidenz für die Wirksamkeit dieser Substanz-Kombination. Während sich die französische Presse noch nicht einig ist, ob sie Didier Raoult als Wunderdoktor oder Scharlatan einordnen soll, stehen vor dessen Institut in Marseille die an COVID-19 erkranken Patienten bereits Schlange und verlangen nach der Therapie. Die amerikanische FDA hat inzwischen den Einsatz von Hydroxychloroquin unter bestimmten Rahmenbedingungen bei hospitalisierten Patienten zugelassen. Mehrere amerikanische Fachgesellschaften hatten sich in Briefen an US-Präsident Trump dafür eingesetzt, eine Verwendung der Substanz zu ermöglichen. Als dieser in einer Pressekonferenz den möglichen Nutzen von Hydroxychloroquin anpries, setzte in den USA, aber auch weltweit ein Run auf die vorhandenen Präparate mit diesem Wirkstoff ein. Auch über Vergiftungen und Todesfälle im Rahmen von Selbsttherapien wurde daraufhin berichtet. Hydroxychloroquin kann in seltenen Fällen schwerwiegende Herzrhythmusstörungen auslösen, ist aber insgesamt eine bewährte und millionenfach eingesetzte Substanz. Inzwischen werden an mehreren Orten Probanden für randomisierte klinische Studien rekrutiert, deren Ergebnisse hoffentlich bald zur Verfügung stehen werden.

Update 9.4.2020

Wie bereits erwähnt, laufen derzeit in mehreren Ländern klinische Studien zur Wirksamkeit des Hydroxychloroquin (HCQ) bei COVID-19-Patienten.

Zu Recht stellen aber Perinel et al. in ihrer demnächst erscheinenden Studie zur Phramakokinetik von HCQ fest, dass alle derzeit laufenden klinischen Studien mit unterschiedlichen Dosierungsregimen arbeiten. Anhand von insgesamt 13 Patienten ermittelten sie daher die Plasmaspiegel von Hydroxchloroquin bei verschiedenen gängigen Dosierungsregimen. Bei einigen davon wurden wirksame Plasmaspiegel nicht erreicht, bei anderen wurden dagegen rasch Wirkspiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs mit erhöhter Gefahr kardiotoxischer Nebenwirkungen erzielt. Als optimales Therapieregime, bei dem die Wirkspiegel sich durchweg im therapeutischen Bereich bewegen, ermittelten die Autoren folgende Dosierung: Tag 1: 1x 800 mg HCQ; Tage 2-7: 2x 200mg HCQ.

Update 24.04.2020

Bis zum heutigen Tag liegen noch keine Ergebnisse der an mehreren Orten initiierten doppel-blinden, randomisierten klinischen Studien zu Hydroxychloroquin vor. Dennoch gibt es in der Tagespresse immer wieder neue Berichte über Nutzen oder Versagen von Hydroxychloroquin bei COVID-19. Jüngstes Beispiel ist eine Studie von Magagnoli et al. mit dem Titel „Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19“. Das Manuskript ist unveröffentlicht und noch nicht Peer-reviewed, aber auf MedRxiv bereits als Vorabveröffentlichung einsehbar (pdf-Dateien im Anhang). Es sorgte bereits für Schlagzeilen auf fast allen größeren Nachrichtenkanälen. Es handelt sich um eine retrospektive Auswertung von Datensätzen von insgesamt 368 Patienten, die in verschiedenen Krankenhäusern der U.S. Veterans Health Administration mit Hydroxychloroquin, Hydroxychloroquin + Azithromycin oder ohne Hydroxychloroquin behandelt wurden. Im Ergebnis finden die Autoren keine Evidenz dafür, dass die Gabe von Hydroxychloroquin mit oder ohne Azithromycin bei hospitalisierten COVID-19-Patienten einen Nutzen hat. Im Gegenteil: Bei Patienten, die nur mit Hydroxychloroquin behandelt wurden, fanden sie sogar eine erhöhte Letalität.

Es ist hervorzuheben, dass diese Studie, die wie gesagt noch keinen Peer-Review-Prozess durchlaufen hat, Patienten aus mehreren Krankenhäusern restrospektiv vergleicht. Es gab für die Behandlung kein vorab festgelegtes einheitliches Therapieregime, die Dosen, mit denen behandelt wurde, sind in der Arbeit nicht angegeben. Die verglichenen Gruppen sind nicht gematcht, d.h. ihre Zusammensetzung ist im Hinblick auf Schlüsselparameter heterogen. So scheinen ausweislich der klinischen Parameter diejenigen Patienten, die kein Hydroxychloroquin erhalten hatten, in einem wesentlich besseren klinischen Gesamtzustand gewesen zu sein als die Therapierten. Die Studie sagt auch nichts darüber aus, ob Hydroxychloroquin, wenn es in einem sehr frühen Stadium der Infektion verabreicht wird, einen Effekt haben kann oder nicht, denn es wurden nur Patienten behandelt, die aufgrund ihrer Symptomatik hospitalisiert worden waren.

Es bleibt also trotz allen Wirbels dabei: Die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin ist bis zum Erscheinen der Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie wissenschaftlich nicht bewiesen. Es bleibt wohl vorerst noch eine Glaubensfrage, wobei jede Richtung sich auf diverse Beobachtungsstudien berufen kann, die, je nach Studie, positive oder negative Ergebnisse für Hydroxychloroquin berichteten.

Update 23.05.2020.

End of the Game? Neue Studien zeigen keinen Effekt von Hydroxychloroquin.

Im Rahmen einer im British Medical Journal veröffentlichten multizentrischen Studie mit 150 COVID-19-Patienten wurde die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin in einem randomisierten, kontrollierten Ansatz getestet (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7221473/). 148 davon hatten einen milden bis mäßigen Verlauf, 2 einen schweren. 75 Patienten erhielten Hydroxychloroquin (ohne Azithromycin) über 2-3 Wochen, die weiteren 75 Patienten erhielten nur die Standardbehandlung. Die Patienten hatten im Durchschnitt bei Therapiebeginn bereits einen Vorlauf von 16 Tagen seit Symptombeginn gehabt. Endpunkt war das Erreichen einer Negativ-Konversion der PCR bis zum Tag 28 nach Behandlungsbeginn. Die mit Hydroxychloroquin Behandelten konvertierten nicht signifikant häufiger als die Patienten in der Kontrollgruppe. Diejenigen, die vor Tag 28 konvertierten, taten dies nicht signifikant früher als die Patienten der Kontrollgruppe.

Es handelt sich hier um die erste randomisierte Studie zu Hydroxychloroquin bei COVID-19. Zwar kann man auch hier Kritikpunkte am Studiendesign anmelden (Patienten hatten schon einen sehr langen Vorlauf und trotzdem nur überwiegend milde Symptome, entsprachen damit nicht einem klassischen Durchschnitts-Kollektiv an COVID-19-Patienten; keine Kombination mit Azithromycin oder Azithromycin + Zink), dennoch senkt sich für Hydroxychloroquin langsam der Daumen, denn die Evidenz für die fehlende Wirksamkeit wird immer größer. Zumal in der gleichen Ausgabe des British Medical Journal eine weitere vergleichende Beobachtungsstudie (mit Kontrollgruppe) veröffentlicht wurde, die Hydroxychloroquin keine Wirksamkeit bescheinigt. Bei dem Patientenkollektiv (n=181; Hydroxychloroquin-Gruppe n=84; Kontrollgruppe n=89) handelte es sich um schwerere Verläufe, die eine Sauerstoff-Therapie, jedoch zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie noch keine Intensivbehandlung benötigten. Sowohl im Hinblick auf die Gesamt-Überlebensrate sowie die Überlebensrate mit oder ohne Intensivbehandlungspflicht oder das Ende der Sauerstoffabhängigkeit ergaben sich auch in dieser Studie keine signifikanten Unterschiede zwischen der Hydroxychloroquin-Gruppe und der Standardtherapie-Gruppe (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7221472/).

Update 05.06.2020

Einnahme von Hydroxychloroquin als Postexpositionsprophylaxe nicht besser als Placebo.

Nachdem die therapeutische Wirksamkeit von Hydroxychloroquin in randomisierten Studien nicht belegbar war, stand noch immer die Frage im Raum, ob die Substanz eventuell als Prophylaxe geeignet sei, um nach einer Risikoexposition die Erkrankung an COVID-19 zu verhindern. Zu dieser Fragestellung wurde nun im New England Journal of Medicine eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie veröffentlicht (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638?query=featured_home). Probanden waren insgesamt 821 Personen, die in ganz Nordamerika und Kanada rekrutiert worden waren, und die ungeschützte Risikokontakte zu laborbestätigten COVID-19-Patienten hatten (z.B. Haushaltskontakte, Krankenhauskontakte). Diese erhielten innerhalb von 4 Tagen nach der Exposition nach einem Zufallsalgorithmus entweder Hydroxychloroquin (800mg + 600mg am Tag 1, je 600mg an den Tagen 2-5) oder ein Placebo verabreicht. Endpunkt war das Auftreten einer laborbestätigten oder den Fallkriterien entsprechenden COVID-19-Symptomatik. Beide Gruppen waren in ihren demographischen und klinischen Daten vergleichbar. Insgesamt erkrankten 107 Probanden an einer COVID-19-kompatiblen Symptomatik. In der Hydroxychloroquin-Gruppe erkrankten 11,8% der Probanden, in der Kontrollgruppe 14,3%. Die Differenz war statistisch nicht signifikant. Die Autoren schlussfolgern, dass Hydroxychloroquin bei frühzeitiger Gabe nach einem Risikokontakt den Ausbruch der Infektion nicht verhindern kann. Eine Schwäche der Studie ist es, dass aufgrund der mangelnden Verfügbarkeit von Labortests in den USA zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie die meisten der aufgetretenen COVID-19-Fälle nicht laborbestätigt wurden.

Update 12.07.2020

Studie aus dem „Henry-Ford-Health-System“ bescheinigt Hydroxychloroquin einen signifikanten Einfluss auf die Sterberate bei COVID-19

An schlechten Nachrichten zur Wirksamkeit von Hydroxychloroquin hat es in der letzten Zeit wahrlich nicht gefehlt. Nachdem die WHO bereits den Hydroxychloroquin-Arm der Solidarity-Studie gestoppt hatte und auch die groß angelegte RECOVERY-Studie den betreffenden Studienarm wegen fehlender Wirksamkeit nicht fortführte, überraschte nun eine im International Journal of Infectious Diseases veröffentlichte Studie aus dem Henry-Ford-Gesundheitssystem mit dem Ergebnis, dass Hydroxychloroquin (HCQ) allein oder in Kombination mit Azithromycin (HCQ+AZT) die Sterblichkeit bei hospitalisierten COVID-19-Patienten signifikant senken könne (https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30534-8/fulltext). Es handelte sich um eine vergleichende retrospektive Kohortenstudie, die in den sechs Hospitälern des Henry-Ford-Gesundheitssystems durchgeführt wurde und insgesamt 2.541 Patienten umfasste. Die mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten erhielten das Medikament zeitnah nach Krankenhausaufnahme. Die Autoren berichten für die verschiedenen Behandlungs-Gruppen folgende Mortalität: HCQ + AZT:20,1%, HCQ: 13,5%, AZT 22,4%, keines der Medikamente: 26,4%. Die Unterschiede waren statistisch signifikant.

Obwohl die Behandlungsgruppen nach den Schlüsselkriterien vergleichbar waren und sich die statistische Signifikanz auch in einer perfekt gematchten Subgruppe (HCQ vs. kein HCQ) verifizieren ließ, bleibt bei der Interpretation der Ergebnisse Vorsicht angezeigt. Die Studie war nicht randomisiert, retrospektiv und nicht verblindet.

Update 12.07.2020

Konzentrationen von Lopinavir und Hydroxychloroquin in der Lunge wohl nicht ausreichend.

Eine in Antimicrobials and Chemotherapy veröffentlichte Schweizer Studie von Marzolini et al. (https://aac.asm.org/content/early/2020/07/07/AAC.01177-20) legt nahe, dass die mit Lopinavir (Proteasehemmer, der in der HIV-Therapie eingesetzt wird) und Hydroxychloroquin in der Lunge erreichbaren Wirkspiegel deutlich unterhalb der für SARS-CoV-2 benötigten EC50 (50% effektive Dosis) liegen, und daher vermutlich keine ausreichend wirksamen Konzentrationen der Substanzen in der Lunge erreicht werden.

 

Remdesivir

Hierbei handelt es sich um eine antivirale Substanz, die ursprünglich gegen das Ebola Virus entwickelt worden war. Es handelt sich um ein Nukleotid-Analogon, das durch die virale RNA-Polymerase, ein Enzym, das für die Vermehrung des Virus essenziell ist, in die virale RNA eingebaut wird und zu einem Stopp der Kettenverlängerung führt. Die Substanz ist gegen mehrere Virusarten, u.a. das MERS-CoV (Gordon et al.), in vitro wirksam, hat aber in klinischen Studien gegen das Ebola Virus enttäuscht. Ein Vorteil bei Remdesivir besteht darin, dass klinische Phase-1-Studien aus der Vergangenheit bereits vorliegen und somit lediglich noch Phase-2 und -3- Studien vor einer möglichen Zulassung erforderlich wären. Die In-vitro-Wirksamkeit von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 ist nachgewiesen (Wang et al.), darüber hinaus gibt es vielversprechende Daten zur Wirksamkeit bei COVID-19 aus kleineren nicht randomisierten klinischen Studien in China. Erste Ergebnisse mehrere laufender randomisierter klinischer Studien werden bereits im April erwartet. Sollte sich die Substanz als wirksam erweisen, wird sich die Frage der Produktionskapazität stellen. Remdesivir wird allerdings parenteral eingesetzt und ist damit wohl nur für stationär behandelte Patienten geeignet. Einige Länder haben bei der Europäischen Arzneimittelagentur eine Empfehlung für den Einsatz von Remdesivir im sogenannten „Compassionate Use“ erbeten, das ist der Einsatz eines noch nicht zugelassenen Medikaments im Rahmen des Härtefallprogramms. Inzwischen hat Gilead aber den Zugang zu der Substanz wegen erhöhter Nachfrage gesperrt.

 Update 20.04.2020

Auf der US-Medienseite STAT, die von Boston Globe Media produziert wird, und sich auf Stories aus dem Bereich Gesundheit, Medizin und wissenschaftliche Forschung und Entwicklung spezialisiert hat, findet sich am 16.04.2020 ein hochinteressanter Beitrag über die an der Chicagoer Universitätsklinik laufende klinische Studie mit Gileads Remdesivir (https://www.statnews.com/2020/04/16/early-peek-at-data-on-gilead-coronavirus-drug-suggests-patients-are-responding-to-treatment/). Ähnliche Studien mit insgesamt 2400 Patienten laufen an insgesamt 152 Einrichtungen. Verglichen werden Behandlungsschemata über 5 Tage und 10 Tage. Es gibt allerdings keine Kontrollgruppe, was die Interpretation der Daten erschweren könnte. Ergebnisse wurden bisher nicht veröffentlicht, werden jedoch mit großer Spannung erwartet. Offensichtlich ist es STAT gelungen an die Aufzeichnung einer Videokonferenz heranzukommen, bei der es um die Besprechung der Zwischenergebnisse der Studie zwischen den Projektverantwortlichen und anderen Fakultätsmitgliedern ging. 125 Patienten waren in diese Phase-III-Studie aufgenommen worden, darunter 113 schwer erkrankte Patienten. Alle Patienten wurden mit täglichen Infusionen von Remdesivir behandelt. Laut einer Konferenz-Teilnehmerin, die die Studie überblickt, seien die meisten Patienten inzwischen entlassen, nur zwei von ihnen habe man verloren. Das Fieber verschwinde in der Regel bereits einen Tag nach Beginn der Therapie. Beatmete Patienten hätten teilweise bereits einen Tag nach dem Therapiestart extubiert werden können. Die meisten hätten bereits nach sechs Tagen das Krankenhaus verlassen können. Die Daten weisen insbesondere angesichts der Tatsache, dass es sich um schwer kranke Patienten handelte, sehr deutlich auf die Wirksamkeit von Remdesivir hin. Gleichwohl handelt es sich hier nicht um offizielle Studienergebnisse, über den Verlauf der anderen Anteile der Gilead-Phase-III-Studie zu Remdesivir ist bisher nichts bekannt. Überdies handelt es sich nicht um eine kontrollierte Studie, daher sind die Ergebnisse mit der gebotenen Vorsicht zu interpretieren. Dennoch gibt dieser Bericht großen Anlass zur Hoffnung. Laut STAT kommentierte ein von einem schweren Verlauf genesener Studienteilnehmer: „Mein Fieber fiel beinahe sofort und ich fühlte mich besser. Remdesivir war ein Wunder.“

Update 02.05.2020

Erste Daten aus klinischen Studien zu Remdesivir veröffentlicht

Mit großer Hoffnung und Spannung werden die Daten aus den laufenden klinischen Studien zu Remdesivir erwartet. Wir hatten bereits über inoffizielle Zwischenergebnisse einer Teilstudie berichtet. Worauf es aber letztlich bei den Therapie-Studien ankommt, sind belastbare Daten aus randomisierten klinischen Studien. Nun liegen erste Veröffentlichungen vor, aber die Datenlage ist nicht ganz so eindeutig, wie man es sich gewünscht hätte. Es gibt vielmehr widersprüchliche Ergebnisse aus zwei Studien.

Die erste Studie stammt aus Hubei und wurde am 29.4. in Lancet veröffentlicht (Yeming Wang et al.).

In einem Placebo-kontrollierten doppelblinden Ansatz nahmen an mehreren Zentren insgesamt 237 Patienten an der Studie teil (158 Remdesivir-Gruppe, 79 Placebo-Gruppe). Alle hatten eine laborbestätigte SARS-CoV-2-Infektion und eine radiologisch nachgewiesene Pneumonie. Die Autoren fanden in diesem Kollektiv keine statistisch signifikanten klinischen Vorteile bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, hinsichtlich der Zeit bis zur klinischen Besserung (Remdesivir-Gruppe 21 Tage, Placebo-Gruppe 23 Tage) bzw. der Letalität (Remdesivir-Gruppe 14%, Placebo-Gruppe 13%). Zwar reduzierte sich die Zeitdauer bis zur klinischen Besserung bei Patienten mit einer Symptomdauer von 10 oder weniger Tagen, jedoch war auch dieser Befund nicht statistisch signifikant.

Am gleichen Tag veröffentlichte das NIH auf seiner Webseite vorläufige Daten aus seiner Studie mit der Bezeichnung „Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT)“ (https://www.drugs.com/clinical_trials/gilead-s-investigational-antiviral-remdesivir-receives-u-s-food-administration-emergency-18553.html). An dieser Placebo-kontrollierten Studie nehmen 1063 Patienten teil. Bei einem routinemäßigen Monitoring eines unabhängigen „Data and Safety Monitoring Board“ wurden signifikante Vorteile der Remdesivir-Gruppe im Hinblick auf das Kriterium „Zeit bis zur klinischen Besserung (Entlassung aus dem Krankenhaus oder Wiederaufnahme der normalen Aktivitäten)“ festgestellt, was dann aus ethischen Gründen zur Aufgabe des Plazebo-Arms der Studie führte. Die mit Remdesivir behandelten Patienten erholten sich im Mittel um 31% schneller (11 Tage vs. 15 Tage) als die Patienten in der Placebo-Gruppe, was statistisch hochsignifikant war (p<0.001). Die Remdesivir-Gruppe zeigte im Vergleich zur Placebo-Gruppe tendenziell eine geringere Mortalität (8,0% vs. 11,6%), was statistisch nicht signifikant war (p<0,059). Diese Ergebnisse führten schließlich in einem Schnellverfahren zu einer „Emergency Use Authorization“ der FDA für Remdesivir. Das Mittel darf ab sofort bei schwer kranken Patienten eingesetzt werden. Die US-Regierung hat Verhandlungen mit dem Hersteller Gilead aufgenommen um die ausreichende Produktion von Remdesivir und die Versorgung der Krankenhäuser mit dem Mittel sicherzustellen.

Kommentar: Noch ist angesichts widersprüchlicher Studiendaten Skepsis angezeigt, ob Remdesivir wirklich einen Durchbruch bei der Behandlung schwerkranker COVID-19-Patienten bringt. Fest steht, dass es bei solchen Patienten keine Wunder vollbringen kann, denn auch von den Remdesivir-behandelten Patienten stirbt ein nicht unerheblicher Anteil. Weitere Studienergebnisse werden zeigen müssen, ob mit einem Einsatz des Mittels zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf größere Vorteile im Behandlungsergebnis erzielt werden können.

Update 14.05.2020

EMA autorisiert breiteren „Compassionate-Use“-Einsatz von Remdesivir. Nach der „Emergency Use Authorization“ der FDA hat nun auch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA einen breiteren Einsatz von Remdesivir beim „Compassionate Use“ (Härtefallprogramm) autorisiert. Zusätzlich wurde die Behandlungsdauer auf fünf Tage verkürzt, wodurch mehr COVID-19-Erkrankte das weltweit stark gefragte Corona-Arzneimittel erhalten können. Der Einsatz darf aber nur bei COVID-19-Patienten erfolgen, die eine invasive maschinelle Beatmung benötigen. Diese haben eine besonders niedrige Überlebenschance.

Update 04.06.2020

Der Hoffnungsträger schwächelt. Im New England Journal of Medicine berichteten Beigel et al. (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764) kürzlich im Rahmen eines „Preliminary Report“ über ihre randomisierte, Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie zum Einsatz von Remdesivir bei COVID-19-Patienten mit Krankheitsmanifestationen im unteren Respirationstrakt. Insgesamt wurden 1.069 Patienten in die Studie einbezogen. Die Entblindung erfolgte vorzeitig, da ein unabhängiges Monitoring-Board signifikante Vorteile der Remdesivir-Gruppe im Hinblick auf die mittlere Zeitdauer bis zur Genesung beobachtet hatte. Die veröffentlichten vorläufigen Daten (Studie läuft noch) bezogen sich auf 1.059 Patienten (538 in der Remdesivir-Gruppe, 521 in der Pazebo-Gruppe). Bei der Remdesivir-Gruppe betrug die mittlere Zeitdauer bis zur Genesung 11 Tage, bei der Kontrollgruppe 15 Tage. Die Remdesivir-Gruppe hatte am Tag 15 einen signifikant besseren mittleren Krankheits-Score als die Kontrollgruppe. Die Letalität zum Zeitpunkt 14 Tage nach Behandlungsbeginn betrug 7,1% für die Remdesivir-Gruppe vs. 11,9% für die Kontrollgruppe. Allerdings profitierten nicht alle Subgruppen gleichermaßen von der Anwendung der Substanz. So war die Unterschied zwischen der Remdesivir-Gruppe und der Kontrollgruppe am größten bei Patienten, die eine Sauerstoff-Behandlung bekamen, aber noch nicht mechanisch beatmet wurden und am geringsten bei den Patienten, die sich bereits unter mechanischer Beatmung befanden. Da die Substanz gegenwärtig nur in sehr begrenzten Mengen verfügbar ist und im Rahmen des Härtefall-Einsatzes möglicherweise nur für bei den am schwersten erkrankten Patienten angewendet wird, ist es ein wichtiger Hinweis, dass der Einsatz von Remdesivir am erfolgversprechendsten bei Patienten ist, die sich noch nicht in der mechanischen Beatmung befinden.

Die Studie zeigt aber auch anhand der noch relativ hohen Letalität in der Remdesivir-Gruppe, dass voraussichtlich ein einzelnes Virostatikum wohl nicht ausreichen wird, um tödliche Verläufe bei COVID-19 zu verhindern.

Favipiravir

Auch bei Favipiravir handelt es sich um ein Nukleotid-Analogon, das in Japan gegen die Influenza entwickelt wurde und dort unter dem Namen Avigan® in Tablettenform und als intravenöse Darreichungsform im Handel ist. Auch hier gibt es bisher keine Daten aus randomisierten klinischen Studien. Berichten aus China zufolge soll das Mittel bei COVID-19-Patienten eindeutig wirksam sein. Es gibt aber auch widersprechende Berichte, wonach sich Favipiravir bei Patienten mit schwereren Verläufen als nicht wirksam erwiesen hat. Auch in vitro zeigt Favipiravir gegen das SARS-CoV-2 kaum einen Effekt. Überdies werden schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet.

Ivermectin 

Neu im Reigen der potenziell wirksamen Repurposing-Kandidaten ist Ivermectin, ein zugelassenes und gut verträgliches Mittel zur Behandlung parasitärer Infektionen. Es wird gegen Ektoparasiten (wie Krätzemilben) aber auch gegen Endoparasiten (wie Würmer) eingesetzt. Gemäß einer Studie einer australischen Gruppe weist es in vitro eine hohe Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 auf (Caly et al.). Bereits eine einzige Dosis konnte in virusinfizierten Zellkulturen binnen 48 Stunden die Menge gebildeter viraler RNA um 99,98 % reduzieren. Ivermectin hemmt das sogenannte Importin α/β1, das für den Transport zellulärer und viraler Proteine in den Zellkern verantwortlich ist. Vorsicht ist auch hier angezeigt, was Rückschlüsse auf eine mögliche klinische Wirksamkeit angeht, denn Ivermectin zeigt in vitro auch gegenüber anderen Viren Wirksamkeit, zum Beispiel Dengueviren, hat aber in einer klinischen Phase-III-Studie bei Denguepatienten in Thailand keinerlei klinischen Benefit entfaltet. 

Dexamethason

Ist Dexamethason die erhoffte COVID-Wunderdroge? Grundsätzlich gilt die Gabe von Corticoiden bei Infektionskrankheiten als kontraindiziert, da sie die Reaktivität des Immunsystems inhibiert, sprich die Funktion der T-Zellen und die Antikörperbildung einschränkt. Es gibt allerdings Ausnahmen bei Infektionen, bei denen die Immunantwort gegen den Erreger das eigentliche pathogenetische Prinzip hinter der Schädigung der Wirtsorgane darstellt. So ist es bei COVID-19, wo der durch SARS-CoV-2 in der Lunge ausgelöste Zytokinsturm offenbar mehr zum Entstehen schwerer Lungenmanifestationen beiträgt als die Zellschädigung durch das Virus selbst. Die Gabe von Corticoiden in der Behandlung von schwerkranken COVID-19-Patienten wurde daher von Anfang an erwogen und in der Praxis angewendet. Fallbeobachtungen hatten bereits darauf hingewiesen, dass durch den Einsatz von Corticoiden der Ausgang schwerer COVID-19-Infektionen verbessert werden könne. Schon beim SARS-Ausbruch 2003 war ein positiver Effekt des Einsatzes von Corticoiden auf die Letalität und die Krankenhausverweildauer berichtet worden. Allerdings fehlte es auch nicht an Warnhinweisen im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen einer Corticoid-Therapie, z.B. das Auftreten einer Hüftkopfnekrose.

Bisher stand allerdings der zweifelsfreie wissenschaftliche Nachweis des Effekts einer Corticoidtherapie anhand einer randomisierten klinischen Studie noch aus. Mit den in einer Pressemitteilung verlautbarten Ergebnissen aus der sogenannten RECOVERY-Studie der Oxford University scheint dieses Manko nun behoben (http://www.ox.ac.uk/news/2020-06-16-dexamethasone-reduces-death-hospitalised-patients-severe-respiratory-complications). In die Studie wurden über 11.500 Patienten aus 175 britischen Krankenhäusern aufgenommen. In verschiedenen Armen der Studie werden neben Dexamethason auch andere Therapieansätze untersucht. 2.104 Patienten erhielten nach randomisierter Zuweisung 6 mg Dexamethason/Tag für 10 Tage. Die Vergleichsgruppe umfasste 4.321 Patienten und erhielt nur die Standard-Therapie. Demnach zeigt die Studie, dass die Letalität bei kritisch kranken COVID-19-Fällen unter mechanischer Beatmung durch die Gabe von Dexamethason um ein Drittel gesenkt werden kann, bei Patienten, die nur Sauerstoff erhielten, um ein Fünftel. Patienten ohne respiratorische Unterstützung profitierten von der Therapie nicht. Nach diesen Ergebnissen kann bei 8 behandelten Patienten unter mechanischer Beatmung ein Todesfall vermieden werden. Allerdings sind beim Einsatz von Dexamethason Kontraindikationen, wie zum Beispiel eine bestehende bakterielle Superinfektion, zu beachten.

Tocilizumab

Tocilizumab ist ein marktverfügbarer humanisierter monoklonaler Antikörper der an membrangebundene und lösliche Formen des Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptors bindet. Tocilizumab ist unter anderem für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. IL-6 wird von T-Lymphozyten und Makrophagen, aber auch anderen Körperzellen gebildet. Ihm kommt eine zentrale Rolle bei dem SARS-CoV-2-induzierten Zytokinsturm zu. IL-6 hat Einfluss auf die Membranpermeabilität, Komplementaktivierung und Gerinnungskaskade und induziert die disseminierte intravasale Gerinnung. Es wird angenommen, dass IL-6 in der Pathogenese von COVID-19 für die im späteren Verlauf auftretenden Lungenschäden maßgeblich mitverantwortlich ist. Es lag daher nahe, auch für Tocilizumab eine Wirksamkeit bei schweren COVID-19-Verläufen zu vermuten. Tatsächlich wird es in der Praxis bei schweren Verläufen „ex iuvantibus“ bereits häufig eingesetzt. Mehrere Fallbeobachtungsserien und Einzelfallberichte legen auch tatsächlich nahe, dass Tocilizumab bei schweren und kritischen COVID-19-Verläufen einen besseren Ausgang, d.h. eine Verminderung der Letalität bewirken kann (Khiali et al.). Allerdings bedarf es noch eines wissenschaftlich fundierten Nachweises der Wirksamkeit mittels eines randomisierten, kontrollierten Studienansatzes. Die Designs mehrerer solcher Studien sind bereits veröffentlicht, die Studien selbst sind bereits angelaufen oder werden in Kürze beginnen.

 

Derzeitiges Fazit (Update 19.06.2020)

 

Nach gegenwärtiger Lage lässt sich resümieren, dass von den bereits jetzt oder möglicherweise kurzfristig verfügbaren Substanzen das Hydroxychloroquin die besten Chancen gehabt hätte zu einem Gamechanger zu werden, falls es sich in randomisierten klinischen Studien als wirksam erwiesen hätte. Mehr und mehr Daten aus Metaanalysen und randomisierten klinischen Studien sprechen allerdings gegen die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin. Remdesivir behauptet sich als die antivirale Substanz mit dem größten Potenzial. Allerdings hat auch Remdesivir die anfangs in das Mittel gesetzten Erwartungen nicht in vollem Umfang erfüllt. Zwar gibt es sowohl in den USA als auch in Europa jetzt eine Autorisierung für den Einsatz der Substanz im Rahmen des Härtefallprogramms, d.h. für stationär behandelte schwer kranke Patienten, jedoch scheint Remdesivir nur dann einen statistisch signifikanten Vorteil zu bringen, wenn es in einem gewissen Zeitfenster eingesetzt wird, bevor die Patienten beatmungsbedürftig werden. Mit Remdesivir lässt sich daher die Zahl der hospitalisierungspflichtigen Patienten nicht reduzieren, möglicherweise aber die Zahl tödlicher Verläufe, wenn es rechtzeitig eingesetzt wird. Keinesfalls verhindert jedoch die Substanz generell tödliche Verläufe. Ein weiteres Problem könnte bei späterer Zulassung die weltweite Verfügbarkeit werden, die von der Produktionskapazität des Herstellers (Gilead) abhängt. 

 

Derzeit ist keine antivirale Einzelsubstanz in Sicht, mit der sich tödliche Verläufe bei COVID-19 sicher vermeiden lassen.

 

Alle derzeit in der Praxis einsetzbaren Substanzen haben eine begrenzte Wirksamkeit, die nur unter bestimmten Rahmenbedingungen gegeben ist: Remdesivir hat nur einen Einfluss, wenn es rechtzeitig vor Eintreten der Beatmungspflicht gegeben wird. Auf ca. 30 Behandlungsfälle kann ein Todesfall vermieden werden. Dexamethason kann in niedriger Dosierung bei geeigneten Patienten mit schweren und kritischen Verläufen gegeben werden und verhindert einen Todesfall auf 8 behandelte Fälle. Tocilizumab kann bei schweren Verläufen eingesetzt werden und hat vermutlich einen positiven Effekt auf die Letalität, jedoch fehlt noch der Nachweis in einer randomisierten klinischen Studie.

 

Ausgewählte Literatur:

Coronavirus HCQ A. Society of Practitioners

Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA

Correspondence from Dr Vladimir Zelenko on Treatment of COVID-19 in New York (1)

 s41422-020-0282-0

 COVID-IHU-2-1 HCQ n=80

 Perinel et al., HCQ Dosisoptimierung

 1-s2.0-S0166354220302011-main

Magagnoli-et-al

Yeming-Wang-et-al